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故事紧接着上一集发展，小狗贝多芬和露西终于走到了一起，过上了幸福的生活，露西还为贝多芬生下了四只可爱的小狗，一家人其乐融融。然而，这四只小狗崽却让孩子们陷入了烦恼之中，如果让爸爸知道家里一下子多了这四个小家伙，那还不非得翻了天不可。 虽然挨了老爸一顿臭骂，但善良的布鲁诺先生（凯文·杜恩 Kevin Dunn 饰）还是收留了贝多芬和露西的孩子们，一家人前往宁静的小村开始了悠闲的度假。然而他们并不知道的是，布鲁诺的前妻瑞吉娜（黛比·玛扎 Debi Mazar 饰）早已经盯上了小狗崽们，她想将它们偷到手，卖掉大赚一笔。得知此事的贝多芬率先行动，带领妻儿躲到了山中，瑞吉娜紧随其后。
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斯特兰奇博士（本尼迪克特·康伯巴奇 Benedict Cumberbatch 饰）是一名外科手术医生，他拥有着高超的智商和精湛的技艺，是医院乃至整个医学界的传奇人物。某一日，斯特兰奇博士遭遇了一场可怕的车祸，尽管保住了双手，但这双手伤痕累累不住颤抖，这也就意味着，他再也不能拿起手术刀，站在无影灯下了。 斯特兰奇博士的生活就此失去了意义陷入了绝望之中，他决定远赴尼泊尔，寻找传说中能够治愈他双手的神秘力量。在尼泊尔，风尘仆仆的斯特兰奇博士拜入了神秘的古一法师（蒂尔达·斯文顿 Tilda Swinton 饰）门下，成为了其弟子，与此同时，古一法师曾经的弟子卡西利亚斯（麦斯·米科尔森 饰）亦在虎视眈眈，企图完成他获得永生的大业。
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